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开放新举措|从上海最新政策看我国干细胞产业的发展和监管 作者:徐沫 何梦瑶 2019-08-20

 

导    言

上海市政府于2019年8月13日举行新闻发布会,介绍了最新出台的《上海市新一轮服务业扩大开放若干措施》(“《措施》”),《措施》明确指出:需要进一步放宽服务业外资市场准入限制,争取允许外商投资人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用[1]

 

借此契机,笔者将通过本文来帮助大家一起梳理我国干细胞领域的监管情况以及投资干细胞领域可能涉及的法律风险。

 

一、干细胞产业概况

 

1

干细胞的定义

根据《国家重点研发计划干细胞与转化医学重点专项实施方案》(征求意见稿),干细胞是能自我更新、高度增殖的一类细胞,可以进一步分化成为各种不同的组织细胞[2]。干细胞的主要来源通常为脐带血、外周血、骨髓、以及牙髓等,在对其进行特定培育后,可以生长为特定的器官和组织,用以治疗多种疾病,包括但不限于白血病,糖尿病,运动损伤类疾病以及肿瘤疾病。干细胞研究及其转化应用为许多重大疾病的有效治疗提供了新的思路和工具,具有巨大的社会效益和经济效益。

 

2

我国干细胞行业的产业链

干细胞产业是基于一系列干细胞产品或服务,如干细胞采集、储存、研发、移植、治疗等,而发展起来的用以满足人类各种医疗和应用目的的行业种类的总称。我国干细胞技术产业可以分为上游、中游、下游三个阶段[3]

 

产业链上游主要以干细胞采集和存储业务为主,其主要业务模式为脐带血干细胞、脐带间充质干细胞等的采集及存储,我国的干细胞技术发展还是主要集中在上游领域;产业链中游主要以干细胞技术的研发为主,具体包括对干细胞培养及增殖、开发和制备干细胞制剂业务等干细胞技术及相关产品的研发;产业链下游主要是以干细胞移植和治疗为主,具体包括治疗及诊疗服务。在中下游领域,中源协和、融捷健康(曾用名:乐金健康)等上市公司均在积极开展细胞治疗及产品开发。其中,融捷健康已于2018年3月制备出首例中国人群“超级供体”诱导多能干细胞株(iPSC),为我国的高校、医院、科研院所、各大药企等提供了研究开发所需的干细胞种子细胞,促进了我国诱导多能干细胞(iPSC)的基础研究与应用转化。[4]

 

3

干细胞技术目前发展情况

截至2018年年底,我国经备案可以开展干细胞临床研究的机构总共有114家(包括军委后勤保障部卫生局于2017年初公布的陆军总医院等12所首批备案的军队医院干细胞临床研究机构[5])。截至2019年3月,经备案干细胞临床研究项目已经增至37个[6]。2018年6月,国家食品药品监督管理总局药品审评中心新受理了干细胞新药的临床试验申请,预示我国干细胞治疗在临床上的应用被重启[7]。以下为笔者在国家食品药品监督管理总局药品审评中心官网[8]查询到的,于2018年6月至2019年7月期间,已被国家药品监督管理局收审受理的6款干细胞新药(含补充申请):

 

二、我国干细胞技术的监管历史和现状

 

1

我国干细胞技术监管历史:药品还是医疗技术

我国干细胞技术的监管,经历了从视为药品监管,到根据《医疗技术临床应用管理办法》被纳入医疗技术的监管范畴,再到根据《干细胞临床研究管理办法(试行)》重回视为药品监管的过程,具体可以分为以下三个阶段:

 

(1)初始发展阶段

 

在21世纪初期,随着1999年《脐带血造血干细胞库管理办法(试行)》的颁布,以脐带血造血干细胞领域为先驱,我国干细胞行业开始步入初始发展阶段。自1999年至2009年期间,我国相关部门出台了一系列围绕脐带血造血干细胞治疗和人胚胎干细胞研究方面的指导原则和管理规范。在当时的监管模式下,我国对干细胞技术的监管参照了美国的治理模式,将干细胞产品视为生物制品,并参照药品进行监管。具体体现为,申请干细胞产品的临床试验需要根据《药品注册管理办法》进行申请并获得审批。[9]

 

(2)中期发展阶段

 

由于干细胞技术兼具药品和医疗技术的双重属性,监管部门一直未在法律法规层面对干细胞技术的具体监管模式予以明确。《医疗技术临床应用管理办法》于2009年3月2日出台,明文规定了“自体干细胞、免疫细胞治疗技术和基因治疗技术“均属于第三类医疗技术,干细胞治疗相关技术被正式划入了临床应用医疗技术的范畴。《医疗技术临床应用管理办法》虽然明确了干细胞技术的监管范围,但相关配套细则一直未予以出台,干细胞临床试验亦未如期推进,与此同时,干细胞治疗的混乱现象却在我国各地层出不穷。监管部门于2011年底出台了《关于开展干细胞临床研究和应用自查自纠工作的通知》,并成立了工作领导小组,对干细胞临床研究和应用项目进行整顿和清理。

 

(3)规范发展阶段

 

自2012年起,我国的干细胞行业进入了整改和暂缓阶段,与行业的暂缓形势对比,监管部门仍未放缓出台干细胞技术相关法规的速度。2015年,《干细胞临床研究管理办法(试行)》出台,规定了干细胞治疗相关技术不再按照第三类医疗技术管理,干细胞临床研究应当符合《药物临床试验质量管理规范》的要求,干细胞制剂的制备必须符合《药品生产质量管理规范》(GMP)的基本原则和相关要求。自此,干细胞治疗相关技术又重新回到了参照药品进行监管的轨道。

 

2015年之后,干细胞行业开始进入规范阶段,监管部门出台了一系列文件和支持性政策以支持干细胞行业的发展,其中最具代表性的文件为2016年11月出台的《“十三五”国家战略性新兴产业发展规划》,明确将“持续深化干细胞与再生技术临床应用”列为我国生物技术领域的发展重点。自2018年以来,关于干细胞治疗的相关政策和文件继续紧密出台,再一次点燃了社会各界对干细胞行业的热情,干细胞行业进入了蓬勃发展的阶段。

 

2

干细胞技术相关的法律法规汇总:

为了方便读者了解我国干细胞领域的法律法规,我们分别对国家和地方层面干细胞领域的主要法律法规进行了汇总和梳理,梳理结果请见下表:

 

(1)国家层面的法律法规

 

(2)地方层面的法律法规

 

三、投资干细胞领域所涉及的法律问题

 

我国干细胞领域法规监管体系正在逐步完善的过程中,从事干细胞采集和存储、研发、研制和治疗等产业的企业(以下简称“干细胞企业”)在生产经营的过程中将会需要面临许多特定的法律问题,以下我们将从外商投资的准入限制、知识产权保护以及遗传资源监管这几方面展开讨论。

 

1

外商投资干细胞领域的准入限制

由于干细胞领域涉及伦理道德及公民遗传信息等敏感问题,我们国家目前对于外商投资干细胞领域还是保持比较谨慎的态度。根据《外商投资准入特别管理措施(负面清单)(2019年版)》和《自由贸易试验区外商投资准入特别管理措施(负面清单)(2019年版)》(以下合称“外商投资负面清单”)的规定,“人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用”属于外商禁止投资的领域。鉴此,目前外商尚不能投资于我国人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用领域。

 

虽然外商投资负面清单明文禁止了外商投资干细胞技术领域,但是各地的政府及相关领域的企业仍在积极探索、寻求突破,支持有资质的三甲医院与社会力量合作开展干细胞临床研究工作。如上文导言部分提到,上海市委、上海市政府于2019年8月13日发布了《上海市新一轮服务业扩大开放若干措施》,明确需要进一步放宽服务业外资市场准入限制,争取允许外商投资人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用。

 

此外,我们理解一些特定领域的法律法规仍为外资进入干细胞领域保留了一定的解读空间。根据2019年7月1日生效的《人类遗传资源管理条例》,干细胞应属于人类遗传资源材料。此外,根据《人类遗传资源管理条例》第7条及第21条,外国组织、个人及其设立或者实际控制的机构不得在我国境内采集、保藏我国人类遗传资源,但是可以采取与我国科研机构、高等学校、医疗机构、企业合作的方式利用我国人类遗传资源开展科学研究活动。上述法规说明,虽然外国企业等主体无法直接在我国境内开展我国人类遗传资源采集工作,但是可以在满足一定要求的前提下,通过与境内机构合作的方式开展科学研究活动。

 

随着《中华人民共和国外商投资法》将自2020年1月起生效,外商投资企业将与内资企业享有更为同等的法律地位。我们有理由期待,禁止外商投资我国人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用领域的“监管铁门”将逐渐打开。

 

2

干细胞技术的知识产权保护

作为一种前期投入极大的技术,干细胞技术的知识产权保护也是干细胞企业关注的重点。我们团队目前作为一家国内领先的干细胞技术领域的生物科技公司的律师,全程参与了其在海南、美国、墨西哥等地的医院设立项目。我们在合作过程中发现,干细胞的知识产权保护条款是交易双方谈判的重点和难点。与干细胞技术相关联的知识产权保护形式,一般分为商业秘密和专利两类。以下我们分别就商业秘密和专利展开进行讨论:

 

(1)商业秘密

 

根据《中华人民共和国反不正当竞争法》,商业秘密是指不为公众所知悉、具有商业价值并经权利人采取相应保密措施的技术信息、经营信息等商业信息。因此,商业秘密具有秘密性、价值性、实用性、保密性这四个特性。与干细胞相关的技术信息只需要符合上述四个特性,就可以作为商业秘密得到法律保护。

 

(2)专利

 

若干细胞技术所有权人希望通过专利保护其所持有的干细胞技术,首先需要根据《中华人民共和国专利法》(以下简称“《专利法》”)申请专利注册,需要注意的是,《专利法》虽然未对干细胞进行明确的规定,但是如果该等干细胞技术存在违反社会公德或者妨害公共利益的情况或属于“疾病诊断和治疗方法”的,将无法注册为专利,具体分析如下:

 

  • 违反社会公德或者妨害公共利益。根据《专利法》第五条,对违反法律、社会公德或者妨害公共利益的发明创造,不授予专利权。同时,《专利审查指南(2017修订)》明确规定“人类胚胎干细胞及其制备方法”属于不能被授予专利权的发明。在实践中,专利审查部门通常会就干细胞相关的技术进行伦理审查和判断以决定是否授予其专利[10]

     

  • 排除“疾病诊断和治疗方法”。根据《专利法》第二十五条,我国对“疾病的诊断和治疗方法”不授予专利权。因此,与干细胞技术相关的诊断和治疗方法,虽然为比较常见的干细胞技术衍生技术,但不在专利的保护范围内。因此,干细胞企业一般通过商业秘密来保护与干细胞技术相关的“疾病诊断和治疗方法”。

 

一般而言,干细胞企业既可以将其自主研发的技术作为商业秘密来保护,也可以采用专利的方式来保护该等技术。采用商业秘密保护的优点是保护期限没有限制,只要商业秘密没有泄露就可以一直得到保护;缺点是企业需要采取有效的保密措施,一旦保密的技术泄露或者由他人自主研发或破解,则不能阻止他人实施该技术。因此,商业秘密保护主要适用于保护不易被破解的技术,例如制造工艺、配方等。与商业秘密不同,专利保护是专利权人以技术方案的公开来换取一定时期(专利保护期)的排他权。在专利保护期内,任何单位和个人未经专利权人允许都不能实施其专利,这种保护是绝对的保护,即使他人自主研发出同样的技术也不得使用,适合于各种类型的发明创造,但受限于专利保护期的时间限制。干细胞企业在选择保护方式的时候,应当依据干细胞技术的具体特性来决定选择商业秘密还是专利技术对干细胞技术进行保护。除了上述考量外,其他的考虑因素还包括:采取保密措施的难易程度、反向工程的难易程度,商业价值的期限长短等。

 

3

遗传资源管理的相关规定

随着深圳某基因科技公司因违反《人类遗传资源管理暂行办法》而被处以行政处罚[11]的事件遭到社会各界的热议,我国监管部门对于遗传资源管理的重视程度也逐渐提高。2019年7月1日,《人类遗传资源管理条例》生效,进一步规范了我国人类遗传资源的采集、保藏、利用等方面的流程和要求。我们理解,《人类遗传资源管理条例》中一些规定可能会对干细胞企业造成一些影响,值得干细胞企业予以关注,具体内容如下[12]

 

(1)要求符合伦理原则、并进行伦理审查。干细胞企业在采集、保藏、利用、对外提供我国人类遗传资源时,应当注意符合伦理原则,并按照国家有关规定进行伦理审查[13]。干细胞企业应当根据前述规定及干细胞相关规定设定伦理委员会并接受其指导和审查。

 

(2)避免买卖人类遗传资源。禁止买卖人类遗传资源[14],为科学研究依法提供或者使用人类遗传资源并支付或者收取合理成本费用,不视为买卖。对于干细胞研发企业来说,建议以合作的模式开展相关的干细胞技术科学研究,避免涉及买卖干细胞或人类遗传资源而落入《人类遗传资源管理条例》第10条所禁止的范围。

 

(3)注重个人信息保护。在保护干细胞(人类遗传资源)提供者的个人信息权利时,干细胞企业需要注意以下两点:a. 应当完全履行事先告知义务,干细胞企业应当就采集目的、采集用途、对健康可能产生的影响、个人隐私保护措施及其享有的自愿参与和随时无条件退出的权利进行告知,并征得人类遗传资源提供者的书面同意[15];b. 干细胞企业可以参考《信息安全技术个人信息安全规范》(征求意见稿)中的要求,对所收集的个人信息进行去标识化处理,并采取技术和管理方面的措施,并将去标识化后的信息与可用于恢复识别个人的信息分开存储。

 

四、小结与展望

 

近年来,干细胞技术已经成为我国大健康和医药领域的热门话题,但我国的干细胞技术监管体系还有待进一步的完善和更新,为了更好地推动我国干细胞技术的发展和进步,建议有关部门可以适当参考美国、欧盟、日本等国家和地区的干细胞技术监管模式。此外,各地政府也已经开始积极加快探索创新的干细胞技术发展模式,以通过政策优势,引导和推动当地干细胞行业的发展。在相关政策的扶持下,各地干细胞临床研究的工作开展也卓有成效,以上海、北京、广州为主的各地三甲医院都在不同程度上开展了干细胞临床研究和技术转换,以全国该领域最前沿的上海为例,上海东方医院、华山医院、瑞金医院、仁济医院、第九人民医院等都完成了国家干细胞临床研究机构备案,并分别已经建设或开始筹集一定规模的生物样本库与临床级干细胞库平台。在目前法律和政策的指引下,方兴未艾的干细胞行业可能会在不久的将来迎来真正的春天。

【注] 

[1]http://www.shanghai.gov.cn/nw2/nw2314/nw2319/nw44137/nw44138/u21aw1397302.html

[2]科学技术部关于干细胞与转化医学重点专项实施方案征求意见的通知

[3]钟华,中国干细胞产业发展概况分析,中国医药生物技术,2012年2月第7卷第1期

[4]融捷健康科技股份有限公司2018年年度报告及国元证券股份有限公司关于安徽乐金健康科技股份有限公司发行股份购买资产并募集配套资金之2017年度持续督导意见。

[5]http://www.81.cn/jwgz/2017-01/12/content_7449139.htm,2017年1月12日

[6]http://www.bioon.com.cn/sub/showarticle.asp?newsid=76138

[7]周红梅,临床级干细胞库的建设与管理,协和医学杂志,2018年11月22日

[8]http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service#

[9]陈海丹,干细胞临床研究政策回顾和展望,自然辩证法通讯,2018年,第40卷,第3期

[10]彭耀进,《中国干细胞知识产权保护的困境与对策》,生命科学,2016年,第28卷,第8期

[11]http://www.most.gov.cn/bszn/new/rlyc/xzcf/201810/t20181011_142043.htm#

[12]柏永权,华商原创 | 干细胞企业法律风险控制之二 —— 大数据中捐赠者个人数据隐私保护(上)和(下)

[13]《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》第9条

[14]《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》第10条

[15]《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》第12条