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中伦观点

如何让“氘代药”插上创造性的翅膀? 作者:马东晓  闫春辉 2019-10-09
 

初闻“氘代药”,读者可能一时不明就里,只觉得名字很犀利。但如果提及“氕、氘、氚”,相信很多读者就会大概明白“氘代药”所指何物。没错,通俗而言,把药物活性分子上的部分或全部氢原子(H)替代为氘原子(D或2H)即为“氘代”,氘代后的药物即为“氘代药”。

 

 

实际上,“氘代药”在药物研发领域已经不是什么新鲜事。实验证明,碳-氘键替换碳-氢键后,由于前者比后者更稳定,这一强度的增加可直接影响某些药物的吸收、分布、代谢和排泄等属性,从而提高药物的疗效、安全性和耐受性。同时,氘代药研究还具有时间短、耗资少等特点[1]

 

在国外,美国仍是氘代药研发的领头羊,以Auspex Pharm Inc、Protia LLC、Concert Pharmaceuticals, INC等为代表的公司不仅就氘代药相关主题申请了大量专利,Auspex公司的SD-809(氘代四苯喹嗪)更是已与2017年获FDA批准。在国内,苏州泽璟生物制药有限公司、成都海创药业有限公司、正大天晴药业集团等公司也在氘代研发领域进行了大量研究并取得了一定成果,例如泽璟生物研发出的甲苯磺酸多纳非尼(CN101676266B 、WO2011113203A1等),再例如海创药业研发出的氘代IDO抑制剂(CN106256830B)等。

 

笔者无意详细重述氘代药的药理学和经济学价值,也无意在技术上分析引入氘代后可能导致何种或何种程度的药代动力学和新陈代谢变化。本文拟从医药专利制度的角度出发,结合专利确权侵权案例,浅谈我国药企在研发氘代药时应当注意的创造性问题,以期帮助相关药企开展具有创造性的“氘代”研发并获得专利保护,并为相关投资方投资氘代药前开展价值和风险评估提供参考。

 

氘代药专利的创造性隐患

 

随着药企对“氘代”价值的认识不断加深,不乏有药企在就其研发的新药申请专利时,将相应的氘代药物写入权利要求书。但是,当前更多情况下单独研发氘代药物的目的是为了突破现有未氘代化合物专利。同时,如有文章指出的,由于目前氘源依赖进口,氘代原料药成本较高,如果与原研药相比没有明显的优势则无法获得足够的市场回报[2],因此,我国药企研发氘代药物的目的更多是改进未氘代药物,获得氘代化合物创新成果。

 

毋庸置疑的是,单独的氘代化合物创新成果在我国可以获得专利保护,在incopate专利数据库中以“氘代”(deuterated)为专利标题关键词进行检索,可以看到大量就氘代化合物、氘代方法等获得的专利权或提交的专利申请。但是,由于氘代药专利/专利申请要求保护的氘代化合物和未氘代化合物通常结构接近,其可专利性(patentability)往往会遭到不小的挑战,且集中于创造性的问题上。如同In re Dillon案中指出的,在化学领域,专利要求保护的化合物和现有技术在结构上的近似性几乎总是能建立形式上的显而易见的案件(a prima facie case of obviousness)[3]

 

美国Concert Pharmaceuticals, INC.(简称Concert公司)是一家知名的开展氘代药研发的公司,其把Incyte Corporation(简称Incyte公司)推出的用于治疗斑秃的化药进行氘代,并就氘代后的氘代药于2016年2月2日获得的US 9249149 B2号专利权(简称’149专利)。’149专利要求保护一种鲁索替尼的氘化衍生物(“Deuterated Derivatives of Ruxolitinib”)(见下图),通过氘代修饰(将一个或多个氢原子替换为氘原子),试图延长影响药物肝代谢酶CYP介入的药物代谢或减少不良代谢物的形成,进而解决很多现有药物存在吸收、分布、代谢、排泄较差限制适应症治疗的问题。

 

 

针对’149专利,Incyte公司以相对Rodgers[4]、Shilling[5]和Concert Backgrounder[6]的结合,’149专利的权利要求1-15不符合美国专利法第103条规定的非显而易见性等为由,于2017年向美国专利和商标局(USPTO)提起了inter partes review程序(双方复审程序,简称IPR,是美国专利无效程序之一)。

 

2019年4月8日,USPTO采用了非显而易见性判断的“两步法”[7]作出决定,认定’149专利无效。USPTO认为,Rodgers和Shilling的内容均说明了鲁索替尼的有用特性,这将引导本领域技术人员选择鲁索替尼作为先导化合物研发结构近似化合物。本领域技术人员有理由在Shilling公开的“代谢热点”上,使用Concert Backgrounder给出的方式,氘化Rodger所公开的鲁索替尼化合物,以实现Concert Backgrounder教导的潜在的效益,即提高安全性、耐受性和效用。同时,USPTO还认可了Incyte公司关于“基于专利化合物和在先化合物的结构近似性,存在制备氘代鲁索替尼化合物和组合物”的动机的主张。进而,USPTO认为,本案对比文件结合给出的教导,给本领域技术人员提供了成功的合理预期。USPTO特别指出,成功的预期只需要达到“合理的”程度,而非“绝对的”。

 

虽然该案发生于美国,且Concert公司已于近日提起上诉,’149专利的命运尚待观察,但考虑到中美专利法在一定程度上的“契合”,Concert公司和Incyte公司在本案中的充分主张和USPTO在本案中的认定无疑对我国相关药企具有重要参考价值。不难理解,由于单独的氘代化合物研发成果往往基于现有未氘代化合物,因此在上述“两步法”中“先导化合物”的存在通常很容易证明。且如上文提到的,氕和氘同为氢的同位素,只是中子数不同,把药物分子上的碳氢键替换为碳氘键进而改善药物代谢,例如延长药物的半衰期、降低毒性或减少不良反应等,已经成为本领域技术人员所熟知的策略,于是“制备专利化合物的理由”通常存在,“成功的合理预期”也不难主张。此时,证明具有“预料不到的技术效果”就显得格外重要,否则专利权创造性堪忧。实际上,在上述案件中,Concert公司并非没有主张这一点,但没有得到USPTO的认可,笔者将在下文结合具体内容展开。

 

关于“氘代”的创造性问题,在我国亦有相关典型案例。在石家庄制药集团欧意药业有限公司(简称欧意公司)、石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司(简称中奇公司)与张喜田专利无效宣告行政纠纷及后续行政诉讼案件中,张喜田持有一件专利号为00102701.8、名称为“氨氯地平对映体的拆分”的发明专利(简称’701专利)。在该案中,各方争议的主要焦点问题是,将拆分氨氯地平对映体使用的手性助剂由二甲基亚砜(DMSO)或者含有DMSO的溶剂替换为六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)或含DMSO-d6的溶剂,使得拆分对映体的光学纯度从99.5%提高到99.9%,是否属于“预料不到的效果”,是否是一种“质”的变化。

 

根据我国《专利审查指南》第二部分第十章6.1条的规定,对于化学领域的发明而言,如果化合物在结构上与已知化合物不接近、有新颖性,且有一定用途或效果,则审查员可以认为该化合物具有创造性,而不必考虑预料不到的用途或者效果问题。但是结构上与已知化合物接近的化合物,必须要有预料不到的用途或者效果。

 

显然,对于氘代药相关技术方案而言,通过《专利审查指南》第二部分第十章第3.2节的“三步法”论证创造性往往是较为困难甚至“失灵”的。虽然还可以从发明克服了技术偏见、满足了长期存在但未解决的技术问题,甚至商业上的成功等角度主张创造性,例如在Concert案中,Concert公司曾主张,鲁索替尼的剂量依赖毒性会阻止本领域技术人员尝试氘化。但是,通常作为具备创造性的充分条件的“预料不到的技术效果”才是绝大多数氘代药专利打开创造性大门的“钥匙”。有学者建议,应将“预料不到的技术效果”作为医药化学领域专利创造性判断的主要标准并纳入“三步法”中的第三步,而非所有领域专利创造性判断均适用的辅助标准[8]

 

如何证明“预料不到的技术效果”?

 

在明确了“预料不到的技术效果”的重要性后,接下来自然是如何证明的问题。对此,专利权人必须重视如下几点:

 

 

1. 本领域技术人员的技术水平

没看错,又是本领域技术人员,这位看不见摸不到的“神人”,几乎总是伴随着各类专利法问题出现。在本文讨论的语境下,“预料不到”技术效果的人正是在专利申请日的本领域技术人员,换句话说,本领域技术人员的技术水平直接影响了其能够预期的程度和范围。随着国内外理论和实务界的不断探索,对本领域技术人员的认识已较为成熟,例如我国《专利审查指南》第二部分第四章第2.4节对本领域技术人员进行了定义。但是,在我国司法实践中,专利权人往往忽略了对本领域技术人员技术水平和范围的证明,现有判决也极少对相关案件中本领域技术人员的具体技术水平和范围进行认定。

 

美国《专利审查程序手册》(MPEP)第2141.03节列举了确定本领域技术人员水平的考量因素可包括:(A)现有技术中遇到的问题类型;(B)这些问题的现有技术方案;(C)产生创新的速度;(D)技术复杂程度;和(E)该领域活跃从业者的教育水平。在特定案件中,并非每个因素都要考量,且一个或多个因素可能占主导地位。虽然中美对“本领域技术人员”的定义稍有不同(主要在是否有普通创造能力上),但美国《专利审查程序手册》(MPEP)给出的判断本领域技术人员技术水平的因素仍值得借鉴。相关药企可以从上述因素切入并进行证明和阐述,努力降低本领域技术人员的水平。

 

在实践中,为避免“事后诸葛亮”,相关药企还可以通过提交专家意见等证据的方式,向审查员或裁判者充分呈现专利申请日时本领域技术人员的技术水平,从而为说明氘代药的创造性奠定基础。同时,相关药企也可以从现有技术本身论述本领域技术人员的水平,如同USPTO在Concert案中引述的“如果现有技术本身反映了发明时本领域的技术水平,则无需特别说明本领域技术水平”[9]

 

 

2. 技术效果的“不可预见性”

在Concert案中,Concert公司主张’149专利中一个特定的氘代鲁索替尼(CTP-543)显示了两个重要的、有临床意义的、意想不到的优势:(1)和现有技术中的鲁索替尼相比增加了治疗窗口期;(2)和现有技术中的鲁索替尼相比提高了特定剂量下的临床反应。但是,USPTO认为上述区别仅仅是程度上的而并不是类型上的不同,未产生意想不到的结果(unexpected results)。根据我国《专利审查指南》第二部分第四章第5.3节,“预料不到的技术效果”是指发明同现有技术相比,其技术效果产生“质”的变化,具有新的性能,或者产生“量”的变化,超出人们预期的想象,这种“质”的或者“量”的变化,对所属技术领域的人员来说,事先无法预测或者推理出来。可见,“预料不到的技术效果”不仅要求技术效果的区别或变化,最关键和必要的条件是技术效果的“不可预见性”

 

在专利复审委员会就申请号为201180034088.3,名称为“氘化的N-乙基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酰胺、其盐和用途”的发明专利申请作出的第106313号复审请求审查决定书中,专利复审委员会指出“本申请相对于现有技术而言仅是验证了已知氘富集拉喹莫德化合物的具体代谢情况,并且本申请说明书中所显示的化合物1-3与拉喹莫德相比代谢物减少的结果与对比文件1的教导是一致的,可见该技术效果并没有超出本领域技术人员的预期,不能据此给要求保护的技术方案带来创造性” [10]

 

在亚东生物制药公司与专利复审委、第三人华洋制药公司专利无效宣告再审案中,最高人民法院指出:“在认定是否存在预料不到的技术效果时,应当综合考虑发明所属技术领域的特点尤其是技术效果的可预见性、现有技术中存在的技术启示等因素。通常,现有技术中给出的技术启示越明确,技术效果的可预见性就越高” [11]。在最近的科思创德国股份有限公司与国家知识产权局发明专利申请驳回复审行政纠纷案中,北京高级人民法院作出了同样的论述[12]上述内容实际上将不可预见性的判断回归对现有技术的考察。

 

在申请号为200980135856.7号,名称为“氘化苄基苯衍生物及其使用方法”的专利驳回复审案中,申请人泰拉科丝有限公司于2016年8月18日提交了修改后的权利要求书。专利复审委员会在第116905号复审决定[13]中认为,对比文件2(CN1653075A)公开了一种药用组合物,修改后的权利要求1和对比文件2相比,主要区别在于本申请权利要求1涉及的化合物为氘代化合物,组合物具有的氘同位素富集系数对于所述化合物为至少5。本申请说明书表1中公开的数据能够证明涉及本申请权利要求1第1个和第2个化合物的技术方案具有显著改善的SGLT2选择性。说明书表5A中公开的数据能够证明涉及本申请权利要求1第三个化合物的技术方案具有显著改善的药代动力学性能。对比文件3公开了一种包含氘代化合物的组合物。但是,对比文件3中并未直接或隐含教导本申请权利要求1的技术方案能够获得显著改善的技术效果,例如SGLT2选择性的显著提高或显著改善的药代动力学参数。也就是说,权利要求1限定的技术方案取得了预料不到的技术效果,具有创造性。可见,在该案中,技术效果在现有技术中不存在启示成为其获得创造性的关键因素,且支持了上文提到的“可将没有取得预料不到的技术效果作为现有技术存在技术启示的一种情形”观点。

 

在实践中,专利申请人或专利权人为证明创造性提出的实验数据等往往侧重于显示要求保护的技术方案和现有技术的区别,而轻视了对现有技术本身能够达到的合理预期的证明。相关药企在研发氘代药前以及研发过程中,应充分了解现有技术情况,并基于此挖掘技术空白点,制定科学合理且尽量全面的对比实验方案并获得实验数据,以便在证明、归纳本领域技术人员合理预期结果(例如采用现有技术中的氘代位点、氘代手段获得的结果)的基础上,进一步证明研发成果能够实现的超出合理预见结果的技术效果,并写入说明书。

 

证明技术效果是否“不可预见”时,还需要关注技术效果变化的难度。这一点的道理和在外观设计相同或者相近似的判断中需要考虑设计空间异曲同工。在上文提到的“张喜田案”中,专利权人张喜田主张该领域的数值提高的空间非常有限,光学纯度99.5%进一步提高到99.9%的同时杂质含量减小了5倍,已经产生了预料不到的技术效果。

 

 

3. 关于补交实验数据

预料不到的技术效果通常需要实验数据来证明[14]。实践中,氘代化合物的专利申请人或专利权人在其要求保护的氘代化合物的创造性被质疑时,也往往会补充提交相关实验数据或报告,用以证明要求保护的化合物相对于最接近的现有技术能够实现预料不到的技术效果。

 

但是,补充提交实验数据存在不被接受的风险。不论从2017年《专利审查指南》修改后关于“对于申请日之后补交的实验数据,审查员应当予以审查。补交实验数据所证明的技术效果应当是所属技术领域的技术人员能够从专利申请公开的内容中得到的”的规定对补交实验数据的要求看,还是从对专利权的保护应当与发明人相对于申请日前的现有技术所做出的技术贡献相称看[15],在专利申请日未写入专利的技术效果无法用于评价创造性,也不能通过补充实验数据的方式补正。

 

同时,当专利申请人或专利权人欲通过提交对比试验数据证明其要求保护的技术方案相对于现有技术具备创造性时,接受该数据的前提必须是针对在原申请文件中明确记载的技术效果[16]。所谓“明确记载的技术效果”,应当理解为记载的技术效果是明确的,具体的,可验证的,通常情况下应当有实证数据的支持,不能是泛泛的,断言性的,宣称性的,本领域技术人员根据该记载就足以明确其具有何种程度的有益的技术效果[17]

 

此外,由于最接近的对比文件是由审查员或者无效请求人检索并提出的,可能超出了专利申请人或专利权人前期的判断,进而即便可以有针对性的找到与对比文件相比的优点,并进行比对实验获得实验数据,也可能因超出了说明书记载而不被接受、无法用于证明创造性。因此笔者建议,相关药企应当在技术研发论证阶段进行充分的现有技术检索,充分了解现有技术水平,以便为后续充分挖掘“氘代”技术方案的技术效果夯实基础,进而在撰写专利时较为全面、明确的写明技术效果。

 

综上所述“氘代”是一把双刃剑,如果引入氘代的结果具有专利法意义上的创造性,可以在很大程度节约研发成本的情况下获得具有较高药用价值和经济效益的研发成果,进而为专利全球布局奠定基础,反之,则不仅难以突破现有技术、价值大打折扣,还可能侵犯他人专利权。目前,在越来越多的药企在就新药申请专利时将“氘代”化合物写入权利要求的趋势下,传统专攻氘代药的企业的研发方向将不可避免的受限,研发难度亦将大大增加,但是,由于引入氘代后导致的药代动力学和新陈代谢变化仍存在复杂性和不可预测性,“创造性”的大门并未关闭,此时,如何获得并证明氘代药相比原药有“意想不到的技术效果”,应成为该类企业关注的重点。为此,相关药企应当将在研发前进行充分的现有技术检索和研究,在研发过程中找准切入点,围绕“意料不到的技术效果”的目标制定科学合理且尽量全面的对比实验方案,并得到不仅能够证明本领域技术水平,还能够证明本发明实现的优势的对比实验数据。如此,“氘代”才能为药物研发插上创造性的翅膀,助力药企在为人类研发出有益成果的同时获得专利保护。

 

[注] 

[1] 江文峰,李文保.氘代作用在药物研究中的作用[J].齐鲁药事, 2010, 29(11): 682-684.

[2] 张寅生.氘代药物研发的过去、现在与未来[J].药学进展, 2017, 41(12) : 902-918.

[3] In re Dillon, 919 F. 2d 688, 692 (Fed. Cir. 1990).

[4] Rodgers et al., US 7,598,257 b2, issued Oct. 6, 2009.

[5] Shilling et al., Metabolism, Excretion, and Pharmacokinetics of [14C] INCB018424, a Selective Janus Tyrosine Kinase 1/2 Inhibitor, in Humans, 38 DRUG METABOLISM AND DISPOSITON 2023-31(2010).

[6] CONCERT Pharmaceuticals, Inc. PRECISION DEUTERIUM CHEMISTRY BACKGROUNDER.

[7] 美国联邦巡回上诉法院在Otsuka案中所明确的确定一个新的化合物相对于现有技术是否具备非显而易见性的判断标准,亦即(1)先判定普通化学工作者是否会选择(无效请求人)主张的现有技术化合物作为先导化合物或者出发点进行后续研发;(2) 再分析前述现有技术是否提供理由或动机,使普通技术人员修改先导化合物以得到专利化合物,且具有成功的合理预期。参见Otsuka Pharm. Co. v. Sandoz, Inc., 678 F.3d 1280, 1291-93 (Fed. Cir. 2012).

[8] 张鹏,预料不到的技术效果在医药化学专利创造性判定中的适用, https://mp.weixin.qq.com/s/DTCx3D2Vu6lRo3h7nLnDVA, 最后访问日期: 2019年9月25日

[9] See Okajima v. Bourdeau, 261 F. 3d 1350, 1355 (Fed. Cir. 2001).

[10] 专利复审委员会复审请求审查决定(第106313号)

[11] (2013)知行字第77号行政裁定书

[12] (2018)京行终6061号行政判决书

[13]  专利复审委员会复审请求审查决定(第116905号)

[14] 张鹏.专利授权确权制度原理与实务[M].北京:知识产权出版社,2012:35.

[15] (2013)知行字第77号行政裁定书

[16] (2012)知行字第41号行政裁定书

[17] (2017)京行终2470号行政判决书