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将真实世界证据用于药物推广可能存在风险
将真实世界证据用于药物推广可能存在风险
2017年8月31日，美国FDA发布了《使用真实世界证据支持医疗器械注册审批指南》（the Use of Real-World Evidence to Support Regulatory Decision-Making for Medical Devices final guidance），接受真实世界数据（Real-World Evidence，RWE）用于医疗器械注册。在此之前的2016年12月，美国就已经通过了《21世纪治疗法案》（21st Century Cures Act），并提出了两个概念，即"真实世界数据"（Real-World Data，RWD）与"真实世界证据"（Real-World Evidence，RWE）。该法案专门制定了第3022条款，即在美国食品与药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）的基本法规《联邦食物、药品和化妆品法案》第5章中增加一条修正条款："利用真实世界证据"，其主要目标之一即是为了加快药品和医疗器械的审批。
什么是"真实世界证据"？"真实世界证据"是国际上提出的一个新概念，主要是指从"真实世界研究"（Real-World Study，RWS）中提取有关的信息数据，并对"真实世界数据"进行进一步的汇总和分析，得到与医疗产品的使用和潜在收益或风险相关的临床证据。
"真实世界研究"是和"随机对照研究"（Randomized Controlled Trial，RCT）向对应的一个概念。"真实世界研究"是指在日常的医疗实践环境中，对来自常规临床实践数据的研究，而并没有为了某个特定的研究进行收集和优化。而"随机对照研究"是指为检测某种疗法或药物的安全性或效果，将研究对象进行随机分组，并对不同组实施不同的干预，以便对照效果的不同。为了最大限度地避免临床试验设计、实施中可能出现的各种偏倚，平衡混杂因素，提高统计学检验的有效性等，"随机对照研究"设有很多限制条件，包括对入组病人的筛选，对特定试验环境的要求等。在数据记录范围方面，"随机对照研究"是根据要达到的目的来进行相关数据的收集。因此传统的临床试验一般采用"随机对照研究"，且一般而言，"随机对照研究"的受试人群高度均一化。
相对而言，"真实世界研究"并未刻意挑选受试者及进行过多的人为干预，而是将病人作为一个整体来收集数据，因此其更像是对日常工作数据的收集和统计。实践中，"真实世界数据"的来源往往较为广泛，包括医院，医保部门，民政部门，公共卫生部门等日常监测、记录、储存的各类常规医疗和健康数据，以及在部分或全部收集常规医疗数据的基础上，根据特定研究目的收集生物标本检测的检测数据。英国医学科学院与英国医药产业界协会2016年联合发布的会议报告《真实世界证据》中指出"真实世界证据被定为来自于传统随机对照试验以外与临床相关的数据。这种证据的来源丰富多样，如初级和次级保健数据、日常管理数据、患者登记单和社交媒体"。
正是由于"真实世界研究"与"随机对照研究"的方式方法不同，来源于"真实世界研究"的"真实世界证据"和采用"随机对照研究"得出的临床试验数据也具有差别。尽管目前在美国FDA监管决策过程中，"真实世界证据"已被美国确定为临床试验证据之外的补充证据，被广泛应用于药品的安全性决策和医疗器械的审批决策中，但大部分药品的有效性评价仍需要满足基于"随机对照研究"的实质性证据（substantial evidence）要求。
我们注意到，有的药企在对已经上市的药物进行推广时，可能会将一些关于药物的"真实世界证据"或相关数据放进推广材料中。但我们认为这样的做法其实是存在一定风险的，尤其是当引用的证据或数据与药物的说明书不相符合，例如对药物适应症的描述超出其说明书列明的适应症或者主治功能的情况下。
我国《药品管理法》第六十条规定"药品广告的内容必须真实、合法，以国务院药品监督管理部门批准的说明书为准，不得含有虚假的内容"；《药品广告审查发布标准》第六条规定"药品广告内容涉及药品适应症或者功能主治、药理作用等内容的宣传，应当以国务院食品药品监督管理部门批准的说明书为准，不得进行扩大或者恶意隐瞒的宣传，不得含有说明书以外的理论、观点等内容"。根据《药品说明书和标签管理规定》第三条的规定，药品说明书必须是由国家食品药品监督管理局核准的。尽管引用的"真实世界数据"或证据并非一定属于"虚假的内容"或"恶意隐瞒的宣传"，但确实有可能是超出说明书的内容。因此，假如某种药物上市之后，在后期的临床实践中确实发现可以适用新的病症，我们认为最安全的做法是药企根据《药品说明书和标签管理规定》的规定，向国家食品药品监督管理局提出修改申请。
其次，即便药企在推广材料中明确指出引用的相关数据并非来源于临床试验，而是来源于"真实世界研究"，由于药物推广材料的读者中有大量无医学背景的一般大众，其未必能区分这二者的区别。而引用的这些数据，尤其是对适用症和治疗效果的描述等，可能会在一定程度上对读者造成误导。由于"真实世界的研究"中各种因素的不同，例如选择偏倚、信息偏倚、混杂偏倚等，"真实世界证据"可能存在一定的"偏倚"或差异。正如FDA在《采用真实证据来支持医疗器械的法规决策 行业和食品药品监督管理局人员指南》中描述的那样"真实世界数据和相关真实世界证据是否能构成有效的科学证据，取决于数据特征"，"审核用于支持法规决策的真实世界证据使用情况时，FDA将凭借科学可靠的方式、方法来判定所提交的真实世界证据的质量是否足够支持某些法规决策"，"现有的真实世界数据来源可能存在一些固有偏倚，而这些偏倚可能将真实世界数据价值局限于医疗器械暴露和结局之间的因果关系推理"，"鉴于真实世界证据的性质，真实世界证据的质量在不同数据类型和来源之间可能存在较大差异"。
此外，从技术层面看，由于用"真实世界证据"评估治疗措施风险及效果并进行决策的时间相对较短，如FDA承认的那样，仅仅根据"真实世界证据"，很难满足实质性证据要求。毕竟"真实世界证据"并非是通过严谨的临床试验获得的，其所依赖的数据自身具有不确定性，其相关数据也可能还需要进行进一步的论证或与其他证据结合使用。如果一般患者按照推广材料中描述的症状购药治疗，而事实上推广材料中所引用的"真实世界证据"所得出的结论其实并不适用该类患者或人群，则可能达不到"真实世界证据"中描述的效果，甚至还可能造成相应的人身损害。另外，不排除药企在引用相关数据时，可能并未引述全文。在此种缺乏特定背景的情况下，即便是对于具备专业背景的医疗人员，也可能产生一定的误导。
尽管医学领域认为"真实世界证据"作为临床试验的有效补充，将会在推动新药研发模式和审批制度的改变上发挥愈加重要的作用，并且食药监总局在今年1月25日发布的《国家食品药品监督管理总局、科学技术部关于加强和促进食品药品科技创新工作的指导意见》中也称要强化在检验检测、毒理学、临床试验、真实世界证据、不良反应监测、监管绩效评价、伦理审查、拓展性临床试验研究以及监管科学发展理论等方面合作，促进监管科学发展，全面提升监管技术研发水平。但毕竟这些运用还处于初步阶段，并且药企的药物推广与医学上的运用还是有较大区别的，尤其是受众上存在很大差异。因此，如果药企一定要在其推广材料中援引相关"真实世界证据"，我们建议尽量进行完整引述，注明数据来源，并明确告知读者该等数据的性质，以及载明告知该等数据不能作为购药指导，购药仍需遵医嘱或按照说明书进行等提示或忠告语，以尽量降低药企的潜在风险。
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