ARTICLES
专业文章
生物医药企业投资中的人类遗传资源合规分析
生物医药企业投资中的人类遗传资源合规分析
近年来，随着生物医药行业强劲发展以及国家政策鼓励，已有一百多家生物医药企业申报科创板上市。在生物医药企业上市过程中，除惯常问题外，对于业务涉及人类遗传资源采集、保藏、利用等的生物医药企业，上市审核机构亦颇为关注,并在审核问询函中要求企业说明人类遗传资源方面的合规问题，同时要求律师就此发表核查意见。
例如，在杭州索元生物医药、江苏康为世纪生物科技等公司上市申请时，上交所在审核问询如下：
（1）发行人是否存在违反人类遗传资源管理相关法律法规规定的情形；
（2）发行人人类遗传资源相关资质续期进展或准备工作情况，续期是否存在实质性障碍；
（3）发行人内部是否建立有关人类遗传资源管理的相关制度，是否有效运行；
（4）发行人使用相关样本、数据是否存在合法合规风险，以及在人类遗传资源管理方面是否合法合规。
针对上述问题，该等企业根据自身业务模式及与第三方合作情况进行了全面的分析。基于上述，投资方在对生物医药企业进行尽职调查时，需格外关注被投企业的人类遗传资源合规问题，以避免后期企业上市退出时遇到困难。
一、监管背景
根据现行《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》（"《人类遗传资源管理条例》"），国务院科学技术部（"科技部"）要求与我国人类遗传资源相关的采集、保藏、国际合作科学研究、出境、国际合作临床试验、对外提供或开放使用以及科技部重要遗传家系和特定地区人类遗传资源的七项行为，需进行审批或备案。
本文结合生物医药企业经常涉及的采集、保藏及国际合作科学研究和国际合作临床试验，进行讨论。
二、人类遗传资源的定义
根据《人类遗传资源管理条例》第二条,人类遗传资源包括人类遗传资源材料和人类遗传资源信息。其中：
-
人类遗传资源材料是指含有人体基因组、基因等遗传物质的器官、组织、细胞等遗传材料；
-
人类遗传资源信息是指利用人类遗传资源材料产生的数据等信息资料。
参考科技部公布的《中国人类遗传资源保藏审批行政许可事项服务指南》（以下简称《保藏审批许可指南》）中，人类遗传资源资料采集计划表及人类遗传资源信息采集计划表中的附注，人类遗传资源具体包括：
-
人类遗传资源材料包括全血、血清、血浆、尿液、粪便、血细胞、脑脊液、骨髓、骨髓涂片、血涂片、组织切片及其他样本等。
-
人类遗传资源信息份为以下信息类型：
（1）临床数据，如人口学信息、一般实验室检查信息等；
（2）影像数据，如B超、CT、PET-CT、核磁共振、X射线等；
（3）生物标志物数据，如诊断性生物标志物、监测性生物标志物、药效学/反应生物标志物、预测性生物标志物、预后生物标志物、安全性生物标志物、易感性/风险生物标志物；
（4）基因数据，如全基因组测序、外显子组测序、目标区域测序、人线粒体测序、全基因组甲基化测序、lnc RNA测序、转录组测序、单细胞转录组测序、small RNA测序等；
（5）蛋白质数据；及
（6）代谢数据。
此外，科技部于2022年3月21日发布了《人类遗传资源管理条例实施细则（征求意见稿）》（以下简称《征求意见稿》），对人类遗传资源信息进行了进一步细化："人类遗传资源信息，是指利用人类遗传资源材料产生的人类基因、基因组数据等信息资料"。
三、外方单位
《人类遗传资源管理条例》对中方单位及外方单位采集、保藏和利用我国人类遗传资源的行为，采取了不同的监管措施。因此判断被投生物医药企业是否属于外方单位亦比较重要。
根据《人类遗传资源管理条例》第二十一条：
-
外方单位包括外国组织及外国组织、个人设立或者实际控制的机构，
-
中方单位是指与我国科研机构、高等学校、医疗机构、企业。
《征求意见稿》第十二条明确了外方单位是指境外组织及境外组织、个人设立或者实际控制的机构，并将位于中国境外的港澳台企业也纳入了外方单位的范围。《征求意见稿》第十二条第二款，明确了"实际控制"的四种情形，也可以作为投资人判断是否属于外方单位的参考标准，具体包括：
（1）境外组织、个人持有或者间接持有机构百分之五十以上的股份、股权、表决权、财产份额或者其他类似权益；
（2）境外组织、个人持有或者间接持有机构的股份、股权、表决权、财产份额或者其他类似权益虽然未达到百分之五十，但其所享有的决策机构表决权或其他权益足以对该机构的决议或对该机构的决策、内部管理产生重大影响；
（3）境外组织、个人通过协议或者其他安排，足以对机构的决策、经营管理等重大事项施加重大影响；
（4）科技部认定的其他情形。
在尽职调查中，不仅需关注目标公司的直接或间接股东中是否包括境外组织或个人，还需注意目标公司的股东是否为境外创始人近亲属，以及境外主体目标公司对目标公司的运营决策是否具有重大影响等。
四、采集、保藏我国人类遗传资源
1. 采集、保藏的定义
《中国人类遗传资源采集审批行政许可事项服务指南》（"《采集审批许可指南》"）及《保藏审批许可指南》中分为对采集和保藏的概念进行了界定。《征求意见稿》第三十一条及第三十四条对该等范围进行了更新，具体情况参见下表：
点击可查看大图
点击可查看大图
此外，《人类遗传资源管理条例》及《征求意见稿》均约定，为临床诊疗、采供血服务、查处违法犯罪、兴奋剂检测和殡葬等活动需要，采集、保藏器官、组织、细胞等人体物质及开展相关活动尚不属于《人类遗传资源管理条例》或《征求意见稿》规制的范围。
2. 外方单位不得采集、保藏我国人类遗传资源
根据《人类遗传资源管理条例》第七条，外国单位不得在我国境内采集、保藏我国人类遗传资源，不得向境外提供我国人类遗传资源。
3. 中方单位采集、保藏我国人类遗传资源需获审批
根据《人类遗传资源管理条例》第十一条及第十四条，中方单位采集、保藏我国人类遗传资源需要通过伦理审查并经国务院科学技术行政部门批准。
五、外方单位利用我国人类遗传资源
尽管外方单位不得采集、保藏我国人类遗传资源，但外方单位需要利用我国人类遗传资源开展科学研究活动的，可以在满足下列审批、备案的相关规定的情况下，采取与我国科研机构、高等学校、医疗机构、企业合作的方式进行。具体而言，若各合作方之间（包括申办者、CRO、医疗机构、第三方实验室）任一属于外方机构，则需申报国际合作。
国际合作具体分为科学研究审批和临床试验备案：
1. 国际合作科学研究需获得审批
若外方单位与中方单位合作利用我国人类遗传资源开展科学研究活动，应由外方单位与中方单位双方提出申请、通过伦理审查、明确研究成果及利益分配方案，并经国务院科学技术行政部门批准。《人类遗传资源国际合作科学研究审批行政许可事项服务指南》进一步列示了该项审批的具体办理方式，申请材料中包括研究方案、国际合作协议文本等，即由双方根据商业安排具体约定合作方式。
在开展国际合作科学研究过程中，科技部要求中方单位及其研究人员应全过程、实质性地参与研究，中方单位应获得并可以备份研究记录及数据信息。若出现合作方、研究目的、研究内容等发生变更的，重大事项发生变更的，还应当办理变更审批手续。
此外，《人类遗传资源管理条例》要求利用我国人类遗传资源开展国际合作科学研究，产生的成果申请专利的，应当由合作双方共同提出申请，专利权归合作双方共有。研究产生的其他科技成果，其使用权、转让权和利益分享办法由合作双方通过合作协议约定；协议没有约定的，合作双方都有使用的权利，但向第三方转让须经合作双方同意，所获利益按合作双方贡献大小分享。
2. 为药品等上市开展国际合作临床研究需进行备案
《人类遗传资源管理条例》第二十二条第二款明确，为获得相关药品和医疗器械在我国上市许可，在临床机构利用我国人类遗传资源开展国际合作临床试验、不涉及人类遗传资源材料出境的，不需要审批。但是，合作双方在开展临床试验前应当将拟使用的人类遗传资源种类、数量及其用途向国务院科学技术行政部门备案。根据科技部发布的《中国人类遗传资源国际合作临床试验备案范围和程序》，"在临床机构"的含义包括：
-
所涉及的人类遗传资源仅在临床机构内采集、检测、分析和剩余样本处理等；
-
所涉及的人类遗传资源在临床机构内采集，由临床机构委托的单位进行检测、分析和剩余样本处理等。临床机构应与其委托的单位签署正式协议，明确委托检测和分析的人类遗传资源材料的种类、数量、检测内容、转运方式、剩余样本和数据信息处理方式等，并对其委托的活动负责。
此外，若上述国际合作中涉及需进行审批的采集事项，中方单位需在国际合作科学研究审批或临床试验备案的基础上申报采集审批。
六、违反人类遗传资源相关规定的处罚
《人类遗传资源管理条例》规定了违反《人类遗传资源管理条例》采集、保藏或利用我国人类遗传资源的行政处罚措施，包括警告、罚款、没收违法采集、保藏的人类遗传资源和违法所得及定期或永久禁止从事采集、保藏、利用我国人类遗传资源的活动。
根据检索科技部政务服务平台网站公开的行政处罚决定书，截至目前科技部对于违反《人类遗传资源条例》的行政处罚多为警告、没收销毁、一定期限内停止受理相关申请等，尚不涉及罚款及更严重的处罚。考虑到《征求意见稿》第四条和第八十九条将人类遗传资源监管权限委托下放，即将人类遗传资源管理与监督、违法案件调查、行政执法等事项由科技部委托给省级科学技术行政部门，我们理解人类遗传资源调查的行政执法力度在未来会有所加强。
鉴于没收违法采集、保藏的人类遗传资源以及禁止其从事相关活动等人类遗传资源违规的处罚，均可能实质影响生物医药企业的主营业务，从而导致财务投资人后续退出存在实质困难；我们建议在投资生物医药企业时，对该企业人类遗传资源合规事宜进行关注，并可以考虑在交易文件相应约定交割前提条件、交割后义务、特殊赔偿和/或回购事件，从而在促进被投企业合规的同时，也实现对投资人利益的充分保障。
