外资药企CGT准入实操路径探析
外资药企CGT准入实操路径探析
在全球生物技术竞争日趋激烈的今天,各国政策取向呈现出鲜明对比。美国通过《生物安全法案》(BIOSECURE Act)收紧了生物技术领域的国际合作,而中国则顺应全球生物医药产业发展的呼声,推出了细胞和基因治疗(CGT)领域的开放政策,为国际生物医药企业带来了前所未有的机遇。中国拥有庞大的人口基数,为CGT研究提供了丰富的临床数据资源,同时具有各种罕见病和常见病的病例资源,这为CGT技术的广泛应用提供了丰富的研究对象和潜在市场。开放政策允许外资药企参与从基础研究到产品上市和生产的全产业链。然而,要真正把握这一历史性机遇,外资药企需要深入理解中国市场的特点,明确准入路径,制定有效的市场策略。本文旨在外资准入、研究者发起的临床试验(IIT)、海关、注册临床试验(IND)、产品注册和生产多个角度,为外资药企提供切实可行的思路和建议。
一、如何界定CGT外资企业及经营范围?
《关于在医疗领域开展扩大开放试点工作的通知》(《医疗领域开放通知》)允许外商投资企业在北京、上海、广东自贸区和海南自贸港从事人体干细胞、基因诊断与治疗技术的开发和应用,用于产品注册上市和生产。这一政策为外资药企提供了全面参与中国CGT市场的途径。值得注意的是,这里所指的外资企业特指在自贸区内依照中国法律设立的企业,其资本由外国投资者投资。这类企业与外国公司的本质区别在于:这类外资企业是依据中国法律设立的独立法人,住所在中国境内,能够独立承担民事责任。相比之下,通常所说的外国公司是依外国法律设立,住所在国外,在中国境内不具有法人资格。
在可开展的经营活动方面,外资企业获得了广泛的权限。除了核心的技术开发和应用外,还可以进行产品注册临床试验和产品生产。此外,CDMO、服务、贸易和投资等相关活动也在允许范围内。这为外资药企提供了多元化的业务发展机会。对于有意进入中国CGT市场的外资药企,了解自贸区的注册流程至关重要。这一过程包括名称预先登记、投资项目备案或核准、申请设立审批、领取营业执照,以及后续的登记事项如刻章、银行开户等。在设定经营范围时,企业可以明确列出从事“人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和技术应用,用于产品注册上市和生产”等内容,以充分利用政策允许的业务范围。
尽管政策要求从事CGT相关活动的外资企业必须在指定的自贸区或自贸港注册,但企业仍可在自贸区外设立办公场所。总的来说,这一政策为外资药企进入中国CGT领域提供了重要机遇。然而,企业在制定进入策略时,仍需密切关注后续配套措施的出台,并在注册和经营过程中严格遵守相关法规要求。
二、CGT产品IIT如何满足伦理及医学事务合规要求?
CGT产品的IIT研究需要在伦理方面做哪些准备?贺建奎“基因编辑婴儿”事件和魏则西事件引发的社会讨论,凸显了生命科学研究和医疗实践中伦理问题的重要性和复杂性并强调了新兴医疗技术应用中的伦理考量和患者知情同意的重要性。在开展CGT产品的IIT研究时,企业需要重点做好几个方面的伦理准备:首先,完善知情同意流程,设计详尽的知情同意书,确保其充分说明CGT产品的潜在长期影响和不确定性,并建立专门的知情同意团队,培训其成员能够以通俗易懂的方式向受试者解释复杂的CGT技术及其风险;其次,建立全面的风险评估体系,组建跨学科专家团队,全面评估CGT产品的潜在风险,包括基因修饰的持续性影响、脱靶效应和免疫过度反应等,并制定详细的风险管理计划;第三,制定公平的受试者选择标准,确保受试者群体的代表性和多样性,对于涉及特殊人群(如儿童)的研究,制定额外的保护措施;最后,构建长期随访机制,制定长期随访计划,以评估CGT产品的长期安全性和有效性。
在医学事务合规方面,CGT产品的IIT研究如何有效防范商业贿赂风险?这个问题是医学事务合规的核心之一。建议外资药企需要确保IIT的立项、审批和实施严格符合《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法》的要求,包括建立透明的财务制度,明确经费使用范围,并定期进行独立审计。IIT经费的来源和使用需要严格管理,每一笔支出都应有明确的用途和完整的记录,避免任何可能被视为不当利益输送的行为。利益冲突也是需要关注的要点,企业必须建立完善的利益冲突管理制度,确保研究者充分披露潜在的利益冲突,并采取适当措施管理这些冲突,以维护研究的客观性和公正性。此外,企业应当制定严格的礼品和招待政策,明确规定在IIT过程中允许和禁止的行为,并对所有参与人员进行定期培训。在合同管理方面,与研究机构和研究者的协议应当明确规定反商业贿赂条款,包括违约责任。企业还需要建立健全的内部举报机制,鼓励员工和合作伙伴及时报告可疑行为。
此外,如何在CGT产品的IIT研究中明确划分各方的权责?这也是一个重要问题。美国数据显示,尽管CGT临床试验仅占所有临床试验的不到2%,但却占据了约40%的临床暂停案例[1]。在这种背景下,明确界定外资药企、研究机构和主要研究者(PI)之间的权责变得尤为重要。IIT协议中应清晰规定各方在研究设计、数据管理、安全报告、知识产权归属等方面的责任。同时,考虑到CGT产品的特殊性,外部供应商(如CDMO)的权责也需要在协议中明确规定,以应对可能出现的质量问题和责任纠纷。在权责划分中,保密约定尤为关键。协议应明确规定以下保密要点:严格保护捐赠者信息和基因组测序数据的匿名性;建立研究数据的安全存储和访问限制机制;在材料转让协议中纳入具体保密条款;制定偶然发现的报告机制;确保长期随访数据的保密;明确对制备工艺等商业机密的保护措施。
三、境外CGT产品海关申报时如何归类?
境外CGT产品在海关申报时的正确归类至关重要,这不仅关系到通关效率,也直接影响到后续的监管要求和税率适用。根据2023年4月2日,海关总署发布的《关于公布〈特殊物品海关检验检疫名称和商品编号对应名录〉的公告》,CGT产品的归类主要基于其成分、用途和是否列入抗癌药品清单。细胞治疗产品主要分为两类:列入抗(防)癌药品清单的细胞治疗产品归类为商品编号3002510010,其他细胞治疗产品则归类为商品编号3002510090,两者均使用拓展码401(治疗人类疾病用)和402(医学研究用)。值得注意的是,细胞治疗产品的定义包括经过细胞操作修饰的、用于注射、移植或植入患者体内的细胞材料,如干细胞及其衍生产品、癌症疫苗与免疫疗法产品、同种异体胰岛细胞等。对于含有微生物、人体组织、生物制品、血液及其制品的药品,则归类为"其他已配定剂量的药品",商品编号为3004909099。
在文件准备方面,企业需要提供详细的临床研究和资助协议、伦理批件、药物成分和用途说明等技术文件。这些文件不仅是海关申报的必要材料,也是确定正确归类的重要依据。例如,药物成分说明有助于确定产品是否属于细胞治疗范畴,而用途说明则可以帮助确定是否应使用治疗用或研究用的拓展码。此外,对于某些特殊产品,如活性酵母(人类医学、生命科学研究用),其商品编号为2102100000,拓展码为401。鉴于CGT产品的复杂性和多样性,企业在申报时应仔细核对产品属性,选择正确的商品编号和拓展码。如遇到难以确定的情况,建议在正式申报前咨询海关部门,获得专业指导,以避免因归类错误造成的通关延误或合规风险。
四、外资药企CGT产品IND申请如何进行风险评估?
如何进行CGT产品IND申请的整体风险评估?随着ICH E6(R3)指南即将适用,基于风险的质量管理原则将成为关键焦点。该指南强调在临床试验的设计和执行中应识别、评估、控制、沟通和审查相关风险。企业需要建立全面的质量管理体系,包括风险管理、质量保证和质量控制,确保试验的科学性和操作设计符合GCP要求。从试验早期设计到整个过程,都应进行持续的风险评估,采取与风险相称的管理措施。对于CGT产品,特别需要关注其独特风险,基于风险的方法不仅有助于提高试验的质量和效率,还能更好地满足监管机构的期望,潜在地加快审评审批过程。在中国,《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》(2017年)和《体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则(试行)》(2022年)明确要求采用基于风险的方法进行产品开发和评价。这些指南强调对产品全生命周期进行风险评估和管理,包括细胞来源、操作过程、生产质量控制以及长期安全性和有效性随访等方面。
如何在风险评估中考虑海外数据的使用及中国特定要求?在准备IND申请时,企业需要将海外数据的使用纳入整体风险评估框架。这涉及评估已有海外前期研究数据的相关性和可接受性,包括考虑种族差异、标准治疗方案差异以及监管要求差异等多个风险因素。对于计划进行国际多中心临床试验(MRCT)的产品,企业需要在IND申请阶段就开始评估各地区的这些差异可能带来的风险,并在试验设计中体现对不同地区特殊风险因素的考虑。企业应该在申请材料中说明如何识别和管理与海外数据使用相关的潜在风险,包括处理可能的种族差异,以及在后续临床开发中的相关研究计划。同时,针对海外数据使用的风险评估和未来试验设计,企业应该在预沟通会议中与监管机构进行充分讨论,了解具体要求和可能需要补充的风险管理措施。特别需要注意的是,中国对CGT产品采用了双轨制监管模式,包括医疗技术管理和药品管理途径。企业在风险评估中需要考虑这一特殊监管框架,确保符合《免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则》和《细胞治疗产品生产质量管理指南(试行)》等相关指南的要求。这些指南对不同风险等级的产品提出了差异化的技术要求,企业需要在风险评估中充分考虑这些因素,并在IND申请中体现出对中国特定监管要求的理解和遵守。
五、海外已上市CGT产品在中国注册为药品还是医疗技术?
CGT产品的注册路径对于外资药企进入中国市场至关重要。根据现行监管框架,CGT产品在中国主要按照药品进行注册和监管。2017年,原国家食药监局确定细胞治疗产品可以作为药品开展临床研究、注册申请和产业化生产。这意味着外资药企在为已上市的CGT产品寻求中国市场准入时,应当遵循药品注册的相关法规和流程。尽管如此,中国仍采用了特殊的双轨制监管模式:国家药品监督管理局(药监局)负责CGT产品的安全性、有效性审查、临床试验审批和新药上市许可申请;而国家卫生健康委员会(卫健委)负责监管研究者发起的临床试验(IIT)和批准后的临床应用环节。因此,外资企业在注册过程中需要同时考虑这两个监管部门的要求。
如何简化海外已上市CGT产品的中国注册流程?尽管CGT产品的注册主要遵循药品管理路径,但对于已在海外上市的产品,仍可能考虑简化注册流程。通常需要提交完整的海外注册资料,并可能需要补充中国人群的药代动力学(PK)数据和有限的有效性/安全性数据,进行必要的桥接试验,评估种族差异的影响。在这个过程中,企业应充分利用中国现有的加速审评审批通道,如罕见病药物、突破性治疗药物等,这可以显著缩短审评时间,加快产品上市进程。同时,企业需要注意,即使走简化注册路径,也要符合相关指南的要求,提供充分的科学依据和临床数据支持。在整个注册过程中,企业应该密切关注中国监管体系的最新变化,因为随着近期CGT领域的快速发展,相关政策和法规可能会不断调整和完善。特别需要注意的是,虽然2015年国务院取消了第三类医疗技术临床应用准入的非行政许可审批,将医疗技术管理从"审批制"转为"备案制",在产品获得上市批准后的临床应用阶段,仍需遵守国家卫健委的相关规定。
六、外资药企CGT生产设施能否在自贸区外?
外资药企在中国开展CGT产品生产时,需结合自身技术能力和资金实力,选择自建生产或委托生产路径。若考虑技术及工艺保密因素选择自建生产,企业需申请相关生产许可,随后建设符合GMP要求的生产设施。同时,培训专业技术人员和建立健全的质量管理体系也是不可或缺的步骤。相比之下,委托生产路径则需要筛选合适的CDMO合作伙伴,与其签订详细的主服务协议和质量协议。之后进行技术转移,并建立联合工作组密切监督生产过程。在CDMO合作模式上,企业可根据需求选择全流程委托、部分环节委托或ODM模式。无论采取何种模式,建议建立定期审计机制以确保CDMO持续符合GMP要求。
就生产地点而言,关于CGT生产是否必须在自贸区内的问题,目前的政策规定存在一定的模糊性。《医疗领域开放通知》明确允许外商投资企业在北京、上海、广东自贸区和海南自由贸易港从事CGT技术开发和应用,用于产品注册上市和生产。然而,通知并未明确禁止在自贸区外生产CGT产品。考虑到政策的初衷是在特定区域开展试点,可以推测在初期阶段,CGT产品的生产可能需要限制在指定的自贸区内进行。但是,由于通知允许注册上市和批准生产的产品在全国范围使用,这可能为未来在自贸区外生产留下了政策空间。建议企业在专业顾问的指导下与相关监管部门进行沟通,以获取最新的官方解释和指导。同时,企业也应密切关注后续可能出台的实施细则,以便及时调整生产策略。
结语:借鉴国际经验,推动中国CGT行业合规发展
随着中国CGT领域的开放,外资药企的参与为行业发展带来了宝贵的国际经验。不仅涉及先进技术和创新产品,更重要的是在监管合规方面的深刻洞察。外资药企在全球市场积累的合规实践,可以为中国CGT行业的规范化发展提供重要参考。特别是在产品全生命周期管理、风险评估、质量控制等方面,国际经验可以帮助完善中国的监管框架和行业标准。然而,将国际经验本地化并非简单的复制粘贴。中国特有的监管环境要求外资企业在遵循国际标准的同时,深入理解并适应本土的政策法规。这需要企业建立灵活而全面的合规管理体系,覆盖从产品研发到上市后监管的各个环节。通过汲取国际经验,完善本土实践,中国CGT行业有望建立起世界一流的合规体系,为患者带来更多优质的治疗选择,同时推动整个行业的健康可持续发展。
[注]
[1] Wills CA, Drago D, Pietrusko RG. Clinical holds for cell and gene therapy trials: Risks, impact, and lessons learned. Mol Ther Methods Clin Dev. 2023 Oct 20;31:101125. doi: 10.1016/j.omtm.2023.101125. PMID: 37886603; PMCID: PMC10597781.