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超说明书用药中国立法沿革兼论相关药物损害赔偿中的MAH责任地位
超说明书用药中国立法沿革兼论相关药物损害赔偿中的MAH责任地位
超说明书用药（off-label use）又名超适应症用药，指临床实际使用药品的用法、适应症、剂量、给药途径、使用对象等不在具有法律效力的说明书规定范围内。超说明书用药在实践中并不少见，国内外也对超说明书用药有着不同的监管尺度，笔者将围绕超说明书用药的监管现状、合法性、责任承担等问题展开详细讨论。
一、超说明书用药之客观必要性
药品说明书本质上具有滞后性。《药品管理法》第四十九条明确将适应症或者功能主治、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项等列为药品说明书必须包括的信息。而新药在申请核准上市时既不必要，也很难穷尽研究药品所有可能的效用，药品说明书仅需刊载药品申请上市当时的研究结果即可。而临床医学本身在不断发展；同时，修改药品说明书也需要耗费一定的时间和金钱成本，制药公司往往不会主动及时修改药品说明书。因此，药品说明书本身存在一定的的滞后性。而超说明书用药可以弥补该局限，以方便药品在上市后发现的效用得以发挥。
同时，药品的临床研究及试验往往不会或无法涉及到一些病症与群体（如孕妇、儿童），因而适用于该类病症与群体的药物治疗方式很多都属于超说明书用药。罕见病患者、癌症患者往往为寻求一线生机，也有尝试超说明书用药的客观实际需求。
二、超说明书用药的国内外监管概要
（一）国外监管现状
超说明书用药在国际上是较为普遍的实践做法。《赫尔辛基宣言》明确认可超说明书用药，[1]国外有部分国家（如美国、日本等）也通过立法明确对于超说明书用药的态度。
（二）国内监管现状
在《药品管理法》和《医师法》修改前，我国在法律层面对于超说明书用药的规定具有模糊性，且总体上对超说明书用药持保守态度，如《处方管理办法》规定第6条、第14条规定，药品用法用量按药品说明书，处方的开具也依据药品说明书。虽然中国药理学会、广东省药学会、山东省药学会等协/学会之前均有发布《超说明书用药专家共识》，但是该等文件并无法律位阶的效力。在《药品管理法》和《医师法》修改后，超说明书用药在我国才真正有法可依。
《药品管理法》第72条第1款规定，"医疗机构应当坚持安全有效、经济合理的用药原则，遵循药品临床应用指导原则、临床诊疗指南和药品说明书等合理用药，对医师处方、用药医嘱的适宜性进行审核。"《医师法》第29条规定，"医师应当坚持安全有效、经济合理的用药原则，遵循药品临床应用指导原则、临床诊疗指南和药品说明书等合理用药。在尚无有效或者更好治疗手段等特殊情况下，医师取得患者明确知情同意后，可以采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗。医疗机构应当建立管理制度，对医师处方、用药医嘱的适宜性进行审核，严格规范医师用药行为。"据此，在我国目前的监管框架下，药品说明书只是用药依据之一，而非唯一依据。
三、超说明书用药的损害赔偿责任简析
超说明书用药的损害赔偿责任并非独立的一项侵权责任，而是属于《民法典》侵权责任编中的医疗损害责任并依其受到规制。原先在超说明书用药的场合，超说明书用药本身，即可能构成民法典第1222条"推定过错"的情况[2]、或构成《民法典》1221条"未尽到与当时的医疗水平相应的诊疗义务"的情形[3]。
随着《药品管理法》和《医师法》的修订，超说明书用药本身已经具备了合法性基础，不会仅因为存在超说明书用药而被要求承担责任。但《药品管理法》和《医师法》对超说明书用药的合法性同时提出了较高的判断标准。具体而言，根据《药品管理法》和《医师法》的规定内容，超说明书用药应当具有三个核心要件方为合法，分别为：
1）取得患者知情同意；
2）用药方案合理，有循证医学证据。实践中，循证医学证据有药物临床应用指导原则、临床路径、临床诊疗指南、循证医学文献资料、省级或国家级专家共识等；以及
3）具有必要性和合理性，即尚无有效或更好治疗手段。
由此可见，虽然《药品管理法》和《医师法》的修改使超说明书用药首次有法可依，但对于超说明书用药合法性的举证责任仍采用了较高标准，且举证责任由医疗机构承担。
从医疗机构角度，为尽可能降低医疗机构在超说明书用药场合的风险，我们建议相关机构可从如下几个角度考虑：
（1）在用药前申请超说明书用药备案，即事先经医院药事管理与药物治疗学委员会(或药事管理委员会)及伦理委员会批准并由医疗机构提供相应记录。该等超说明书用药备案并非《医师法》或《药品管理法》中的法定要求，但是存在于各类专家共识以及司法实践案例中。需要明确的是，备案仅能降低医疗机构用药行为被认定为存在过错的风险，是否存在过错也需要结合用药实际情况具体判断。
（2）履行知情告知义务，尽可能详尽地将超说明书用药的必要性、可能的风险、替代方案的优劣等等予以告知并取得患者的明确同意。
（3）对药物不良反应密切监控。相较于按照说明书用药，超说明书用药更可能存在已知或未知的不良反应，而药物不良反应案件和医疗损害案件经常存在交叉。需要明确的是，虽然医疗机构无须对药物不良反应负责，但在发生药物不良反应的情况下，医疗机构仍可能成立过错，进而导致侵权责任成立，因此医疗机构需要对药物不良反应密切监控，并及时采取适当的救治措施。
（4）在超说明书用药纠纷中，按照侵权责任的基本原则，成立相关责任需要成立超说明书用药行为和损害结果之间的因果关系。若能推翻因果关系，也不会成立赔偿责任。实践中，因果关系是较为难以证明的一个因素，建议可以考虑司法鉴定以明确因果关系。
四、药品上市许可持有人（MAH）在超说明书用药损害赔偿中的责任地位
需要明确的是，超说明书用药主要发生在医疗机构的诊疗环节，本身和药品上市许可持有人（Marketing Authorization Holder，MAH）没有直接关联，MAH对超说明书用药行为本身并无直接的赔偿责任。
同时，虽然《药品说明书和标签管理规定》第12条明确，"药品生产企业应当主动跟踪药品上市后的安全性、有效性情况，需要对药品说明书进行修改的，应当及时提出申请。"但法律上暂无明文规定MAH有该等根据超说明书用药情况更新药品说明书的义务。并且，对于药品说明书的修改并非可以随意为之的事项。举例而言，依据《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》，其中区分了重大变更、中等变更和微小变更，而超适应症、超适应人群、超剂量、给药路径等更新按照实际经验一般至少属于中等乃至重大变更，因此需要提交临床数据或向药监局申请批准、备案，这是一个较为复杂的流程，客观上也需要付出相应的时间和成本。当然，MAH可能从商业角度考虑认为更新药品说明书可以拓宽药品的销售路径、提高产品市场占有率而选择修改药品说明书，但这是出于商业考量，而非法律要求。
虽然MAH对超说明书用药行为无直接的赔偿责任，但根据《国家药品监督管理局关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》第三条，其负有"可疑即报"的药物警戒责任，对超说明书用药导致的药物不良反应进行报告。否则可能被要求承担《药品管理法》第134条所规定的处罚，即"责令限期改正，给予警告；逾期不改正的，责令停产停业整顿，并处十万元以上一百万元以下的罚款。"该药物警戒相关的要求需要MAH予以关注。
最后值得注意的是，虽然MAH与超说明书用药侵权并无直接联系，但鉴于MAH对药品全生命周期负责，实践中的药品相关侵权损害诉讼，作为原告的诉讼策略，原告往往会倾向于将MAH列为共同被告。MAH在作为被告涉入超说明书用药侵权纠纷时，存在承担产品质量责任的可能，届时MAH需要从其产品不存在质量瑕疵和说明瑕疵等角度进行抗辩。
[注]
